羟氯喹的历史
抗疟药最早来源于秘鲁的金鸡纳树皮。印第安人把这种树称为「生命之树」。很早时印第安人就用树皮治疗发热性疾病。年，法国著名药学家Pelletier和Caventou成功从金鸡纳树皮中提炼出历史上最早的抗疟药——奎宁。年德国科学家HansAndersag合成了氯喹。它相比奎宁更加安全有效，因此广泛用于治疗和预防疟疾。二战期间，美国为士兵研发了米帕林。年科学家用羟乙基替代了氯喹中的一个乙基，从而诞生了羟氯喹。最初，这些药物还只是用来抗疟疾。但一些偶然事件逐渐让医学界认识它们不只是抗疟疾。年，英国伦敦一位名为Payne的内科医生偶然发现，奎宁可以显著缓解盘状红斑狼疮(DLE)患者的症状。二战期间，为了防止士兵遭受疟疾侵害，降低部队战斗力，于是大量使用米帕林防治疟疾。让人想不到的是，患有风湿病的士兵在使用米帕林后，他们的皮疹和关节炎有了明显的改善。这时科学家意识到可以用抗疟药来治疗风湿免疫性疾病，开始进行系统的研究。年，Prokoptochouk和Birt采用米帕林mg/d治疗盘状红斑狼疮35例，取得成功。此后随着医学的发展，抗疟药开始正式用于治疗风湿性疾病。（金鸡纳树）羟氯喹治疗风湿病的价值
现代药理研究证实羟氯喹有多个作用机制。可以直接抑制Toll受体激活，也直接抑制Toll受体激活后的炎症因子产生、抗体产生与转变。
亲溶酶体作用；从而抑制α干扰素生成等；抑制免疫激活；
直接抑制炎症损伤。比如限制磷脂酶、拮抗前列腺素、稳定溶酶体膜、减少巨噬细胞释放纤连蛋白、阻滞超氧化物释放。从而抑制炎症损伤。
调节血脂、温和抗血凝、甚至可轻度降低血糖。
那么这些带来什么好处呢？1.对系统性红斑狼疮的好处一项针对已明显缓解的SLE病人的「预防复发研究」证明了羟氯喹的疗效[2］。该研究采用随机双盲对照来评估羟氯喹的预防狼疮复发效果。研究表明安慰剂组的复发率是羟氯喹组的2.5倍。除了这样高标准高质量临床对照研究外，综合多个研究的系统评估发现，羟氯喹可以让狼疮的活动度降低50%以上，并能明显降低狼疮复发风险，即便复发也能减轻狼疮复发严重度[3］。为对比不同药物对狼疮的长期预后影响；一系列研究发现，羟氯喹的使用跟狼疮的长期死亡率、脏器不可逆损伤成反比。羟氯喹是一个让病人「长期死亡率」下降的药物，也是可减少尿毒症的药物[4、5、6］。2.对类风湿关节炎的好处对比甲氨蝶呤，羟氯喹在控制类风湿关节炎的症状、保护关节破坏方面有所不如[7、8］。但其效果肯定、且副反应小，很少有病人因为副反应而拒绝使用[9］。除此外，它可以减少糖尿病发生[10］，结合它抗血栓、调血脂的效果[11］，从而带来肯定的心脑血管、肾脏等脏器保护效果。（羟氯喹独树一帜）羟氯喹使用时的注意细节
很多朋友会说，羟氯喹这么好，那为什么过去不那么重视？为什么很多病人用了羟氯喹病情还那么重呢？为什么激素可以明显短期内改善病情，羟氯喹似乎看不到这个效果呢？要回答这个问题，必须了解羟氯喹的特征。羟氯喹是一个慢作用药物，使用后通常要在2-3个月才会看到临床改善苗头，需要长达4-6个月才能看到显著疗效。羟氯喹作用温和，其疗效也不足以完全控制狼疮的严重活动----尽管可以降低严重程度。这就是羟氯喹过去常常被忽视的原因。（吸烟会影响羟氯喹的疗效。因此狼疮患者应该避免吸烟、避免二手烟）在今天，为什么这样一个慢作用、且作用也相对温和的药物会被视作狼疮治疗的基石呢？羟氯喹的优势还在于副反应发生率很低，且副反应往往不严重；即便发生副反应也在可控制的范畴。羟氯喹最常见的不良反应涉及眼睛、胃肠道、皮肤、中枢神经系统、心肌等。1.羟氯喹的眼睛副反应羟氯喹会导致眼睛的光敏性增强，甚至出现晕轮现象。
羟氯喹的视网膜毒性：跟剂量、使用时间相关。
来自美国眼科协会（AAO）的数据显示，羟氯喹视网膜毒性风险与日使用剂量密切相关。根据下面的图，我们可以看到：连续使用5年，其实不论使用哪个剂量，视网膜毒性发生的风险实际上都是比较低的；使用10年时，＞5mg/kg的风险增加到约6%，而按AAO推荐的4-5mg/kg风险约2%；使用15年时，＞5mg/kg的风险增加到约20%，而按AAO推荐的4-5mg/kg风险也接近10%；使用20年时，＞5mg/kg的风险增加到不忍直视，而按AAO推荐的4-5mg/kg风险也增加到约25%。而小于4mg/kg的风险约10%。(来自美国眼科协会的研究数据，参考12)我们必须明白一点：最早期的视网膜异常没有症状，仅可通过眼科检测出！因此采用先进眼科检查技术有极大意义。如果用谱-域光学相干断层成像术和多焦视网膜电图这样的敏感技术检测，则可以在病人出现不可逆眼部损伤前发现问题。一旦发现问题即减量羟氯喹，如果减量后病变会逆转，那就可以继续用羟氯喹，因为这样视力可以完全被保护。如果减量后还没有停止，则必须停用羟氯喹。幸好的是，这些先进技术发现的极早期视网膜病变在完全停用羟氯喹后视力也还是可以被保全。综上所述，我们提倡患者在狼疮活动时，羟氯喹最大剂量是每天0.4g。病情稳定好转后可以降低到每公斤体重5mg/kg.d。同时建议使用的第一个5年每年检查视网膜。如果头5年没问题，则此后每5年检查一次即可。采用敏感检查技术发现问题后即继续减量羟氯喹，如果病情好转可维持该剂量。如果视网膜病变未停止则必须停羟氯喹，这样做可以保全视力。2.羟氯喹的其他脏器损伤风险羟氯喹可以导致恶心、腹痛、腹泻。但这并不常见，往往减少药物剂量后随时间推移而能耐受。羟氯喹治疗的患者中，约有10%出现皮肤反应。这种皮肤损害几乎可能为任何一种类型，最常表现为瘙痒性斑丘疹皮损。降低剂量、延长给药间隔时间即可缓解。并且病人也会随时间推移而耐受较高剂量。羟氯喹长期治疗的患者可能发生色素沉着过度，通常发生于小腿，也可发生在毛发和口腔黏膜。不过，色素沉积多数是氯喹所致而不是羟氯喹。氯喹分子结构上加了羟基团即成为羟氯喹，这个改变让羟氯喹的副反应可能性大大减少。羟氯喹也可能导致耳鸣、失眠、中毒性神经病、药物诱发性骨骼肌病、心肌病，以及罕见情况下导致心律失常、精神异常等。然而这些可能性极低，甚至有人怀疑这副反应其实并不存在！因为这样的副反应偶尔见诸于氯喹，真正报道发生在羟氯喹的极少，且不能排除是疾病本身所致。3.羟氯喹与卟啉症迟发性皮肤卟啉病(porphyriacutaneatarda,PCT)是最常见的人类卟啉病，通常在中年或晚年发病。好在PCT的患病率偏低。因此不需过分担心。但对有PCT家族史、以及PCT相关症状时要小心。治疗风湿病的「标准计量羟氯喹」用于PCT患者时，可引起大量的不良反应。比如转氨酶增高、发热、恶心、光敏感性增加等等-----即诱发出PCT相关症状。PCT的皮肤表现包括水疱、大疱、脆性增加、瘢痕以及色素沉着过度和色素沉着减少，累及身体光暴露区，如手背、前臂、面部、耳朵、颈部和足部。PCT患者的肝损伤尤其需小心。除转氨酶增高等外，长远来看，PCT还可带来肝硬化和肝细胞癌。然而，实际上许多遗传学上的杂合子病人可能未必有明显症状，迟到出现肝硬化、肝癌…必须提醒大家的是，实际上狼疮本身也可以诱发卟啉症，很多狼疮病人的皮肤表现形式就是卟啉病皮肤表现。遇到怀疑狼疮相关卟啉症时，治疗狼疮的其它药物也需要特别注意。像非甾体类抗炎药(nonsteroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)(尤其是萘普生和萘丁美酮)、呋塞米和四环素类药物等可能诱发卟啉症状。所以，如果狼疮病病友出现类似PCT的症状时应该考虑到药物因素；对疑似PCT病人，羟氯喹跟萘普生、呋塞米、四环素类合用时要特别小心。但很有意思的是，实际上低剂量的羟氯喹也是PCT的标准治疗方案之一（另一个是放血治疗）。目前的推荐治疗方案是：羟氯喹每次mg口服、一周2次。治疗初期可能出现氨基转移酶和卟啉水平轻度升高，但一般不会伴随相应症状。前瞻性对照研究证实，该方案如静脉放血一样有效且安全。（PCT的皮肤表现，参考7）总结
羟氯喹在风湿病治疗领域里有极大意义。目前认为，羟氯喹是狼疮治疗的基石。当我们诊断出狼疮时，不应该考虑用不用羟氯喹，而只考虑凭什么不用羟氯喹。对于类风湿关节炎等风湿性疾病，羟氯喹也有重大意义。编辑：飞腾题图：站酷海洛参考资料：
1，孙尔维.释疑解惑——掀开羟氯喹的「神秘面纱」.漫话风湿，复旦大学出版社，.
2，CanadianHydroxychloroquineStudyGroup.Arandomizedstudyoftheeffectofwithdrawinghydroxychloroquinesulfateinsystemiclupuserythematosus.NEnglJMed;:.
3，Ruiz-IrastorzaG,Ramos-CasalsM,Brito-ZeronP,KhamashtaMA.Clinicalefficacyandsideeffectsofantimalarialsinsystemiclupuserythematosus:asystematicreview.AnnRheumDis;69:20.
4，AlarcónGS,McGwinG,BertoliAM,etal.Effectofhydroxychloroquineonthesurvivalofpatientswithsystemiclupuserythematosus:datafromLUMINA,amultiethnicUScohort(LUMINAL).AnnRheumDis;66:.
5，SisóA,Ramos-CasalsM,BovéA,etal.Previousantimalarialtherapyinpatientsdiagnosedwithlupusnephritis:influenceonout
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