本文刊于：中华胃肠外科杂志,,20(11):-
作者：何裕隆
摘要胃癌和结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，其中分别有1%~3%胃癌和5%~15%结直肠癌是由胚系基因突变引起、具有明确遗传性的胃肠肿瘤。遗传性胃癌包括遗传性弥漫型胃癌（HDGC）和遗传性肠型胃癌（HIGC）。CDH1基因突变是引发HDGC的主要原因，建议HDGC患者家系一级和二级亲属进行CDH1基因突变检测，每年行内镜检查，接受预防性全胃切除手术。遗传性结直肠癌包括遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC，又称Lynch综合征）和家族性腺瘤性息肉病（FAP）。胚系的MMR基因突变检测是Lynch综合征诊断的金标准，建议Lynch综合征患者每年行内镜检查，并根据个体情况选择标准肿瘤根治手术或全结直肠切除。FAP是由于APC基因突变所致，建议每1~2年行内镜检查，持续终生，当有大量腺瘤发生时应考虑手术切除。促进遗传性胃肠肿瘤研究的关键是遵循规范的遗传性胃肠肿瘤诊治指南、构建完整的遗传性胃肠肿瘤家系的临床和基因信息库；而二代基因测序技术为阐明遗传性胃肠肿瘤发病机制提供了有利的研究工具。胃癌和结直肠癌都是常见的消化道恶性肿瘤。大部分胃肠肿瘤都是散发性的，但遗传性的胃肠肿瘤也占有一定比重：5%~10%胃癌存在家族聚集现象，1%~3%胃癌与遗传因素密切相关[1]；20%~25%结直肠癌患者存在家族聚集现象，5%~15%结直肠癌为遗传因素引起的遗传性结直肠癌[2]。肿瘤是一种基因疾病，肿瘤的发生是由多基因突变引起的细胞恶变的过程。散发的肿瘤病例发病是由于体细胞基因突变引起的，突变基因并不遗传给子代；而引起遗传性胃肠肿瘤的突变基因是开始于胚系的突变（germlinemutation），可以将这种基因突变遗传给子代，携带着该基因突变的子代患肿瘤的风险明显增加。目前，对于遗传性胃肠肿瘤的认知还很浅薄，其发病机制尚未明确，分类方法和诊断标准复杂繁多，临床诊治不规范和漏诊现象严重，许多遗传性胃肠肿瘤被当做散发病例诊治，遗传性肿瘤家系没有得到有效监管和随访，导致遗传性胃肠癌死亡率无明显改善。鉴于此，本文对遗传性胃肠肿瘤的概况、研究现状等内容进行述评，并分享笔者对于遗传性胃肠肿瘤的研究、诊断和治疗的看法，以期加强临床对遗传性胃肠肿瘤的。
一、遗传性胃癌（一）定义与分类
如果在一个家系内连续两代以上发现3个以上成员发生胃癌，称为家族性胃癌[3]。胃癌的家族聚集现象除与共同的环境、饮食或感染等因素有关外，遗传因素也十分重要。家族性胃癌至少可分为4种，包括：遗传性弥漫型胃癌（hereditarydiffusegastriccancer，HDGC）、遗传性肠型胃癌（hereditaryintestinalgastriccancer，HIGC）、家族性弥漫性胃癌（familialdiffusegastriccancer，FDGC）和家族性肠型胃癌（familialintestinalgastriccancer，FIGC）[1,4]。遗传性胃癌包括HDGC和HIGC。遗传性胃癌以HDGC为主，但对于HIGC的研究和认知还很少[5]。目前临床上，往往将家族性胃癌、遗传性胃癌和HDGC混为一谈。
遗传性胃癌是家族性胃癌中一种很罕见的遗传性疾病，占胃癌的1%~3%[5]。年，国际遗传性胃癌协作研究组提出了遗传性胃癌的筛选标准，必须符合以下3点：（1）家系内至少有3例确诊胃癌患者，其中1例必须是另外2例的第一代亲属。（2）胃癌至少累计连续两代人。（3）至少1例胃癌患者发病年龄50岁。另外，胃癌还可能是遗传性癌症综合征的一部分，例如遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditarynon-polyposiscolorectalcancer，HNPCC，又称Lynch综合征）、Li-Fraumeni综合征、家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis，FAP）、遗传性色素沉着-消化系息肉病综合征（Peutz-Jegherssyndrome，PJS）等[4]。遗传性癌症综合征虽较少见，但当符合遗传性胃癌诊断标准且合并胃以外肿瘤发生时，应考虑到这些相关综合征的可能。
HDGC是遗传性胃癌的主要类型，是一种不完全外显的常染色体显性遗传疾病，其Lauren分型为弥漫型，内镜活检和术后病理为低分化腺癌或印戒细胞癌。早期病例肿瘤多局限于黏膜固有层，通常无淋巴结转移。局部病灶在初期呈惰性表现，在黏膜固有层平行播散生长，未向黏膜下浸润，同时核分裂象少见，HDGC晚期呈"皮革胃"样改变[6]。年，国际遗传性胃癌协作组（InternationalGastricCancerLinkageConsortium，IGCLC）制定了HDGC的临床诊断标准，对于确诊为弥漫性胃癌又合并以下任一种情况者可以诊断为HDGC：（1）至少2个及以上一级或二级亲属被诊断为弥漫型胃癌，而且其中至少有1个在50岁前确诊。（2）3个及以上一级或二级亲属诊断为弥漫型胃癌，无论年龄[4,5]。HDGC诊断一旦确立，对于患者本身，无论部位，均建议行治疗性的全胃切除术，以防残胃癌的发生。但是否需要进行淋巴结清扫尚存争议，需要根据患者一般情况、肿瘤分期和患者意愿综合判断。
（二）家系的管理
1．突变基因：
目前，世界公认的能够引起HDGC的是CDH1基因突变（编码E-Cadherin蛋白）。研究表明，遗传性胃癌家系中CDH1基因突变携带者，到80岁累计患胃癌风险男性高达70%，女性高达56%；此外，在遗传性弥漫型胃癌家系中，女性患小叶性乳腺癌和结肠癌等肿瘤的发生率也明显升高[5,6,7]。但是研究也发现，在符合HDGC临床诊断标准患者中，胚系CDH1基因突变的检出率仅为25%~36%，仍有超过60%的遗传性胃癌的遗传易感基因未被发现；在CHD1突变阴性的遗传性弥漫型胃癌家系中存在CTNNA1、MET和TP53的胚系突变，但这些基因突变究竟在遗传性弥漫型胃癌中起到什么作用还需要进一步深入研究[8]。
2．基因筛查：
患者一旦诊断为HDGC，应该对家系一级和二级亲属进行CDH1基因突变检测，在获得认证的分子诊断实验室检测其血液或者组织中是否存在胚系基因突变。CDH1基因分析应该包括开放读码框突变分析、内含子外显子交接区，和每个外显子基因拷贝数。检测方法包括Sanger测序、多重连接探针扩增技术和二代测序技术。IGCLC在年也制定了最新的CDH1基因筛查标准，最新指南建议，存在以下几种情况家系的一级和二级亲属需要进行CDH1基因筛查：（1）家系中2例及以上诊断为胃癌，至少1例确诊为弥漫型胃癌；（2）至少1例患弥漫型胃癌，且在40岁前发病；（3）有同时患弥漫型胃癌和小叶性乳腺癌者，并且其中1例在50岁前发病[7]。此外，对于双侧乳腺均为小叶性乳腺癌的、有2例及以上在50岁前患小叶性乳腺癌的家系和弥漫型胃癌伴唇裂或腭裂的家系中的一级和二级亲属，应考虑进行CDH1基因检测。根据该标准可以看出，推荐进行CDH1基因检测的人群已经不仅仅局限于HDGC家系。
3．监管和治疗：
对于遗传性胃癌家系中基因检测结果提示为CDH1基因突变阴性的亲属，仍建议每年至少1次的内镜检查，对于有其他肿瘤高风险因素者的处理应该与CDH1基因突变携带者一致。而对于CDH1基因突变携带者的亲属应该进行更加严格的管理，应该进行包括胃肠外科、消化科、病理、营养、乳腺肿瘤和遗传等专家在内的多学科讨论，制定严格的监管程序以及治疗措施。具体措施包括：（1）预防性全胃切除：Fitzgerald等[5]建议遗传性胃癌家系中，年轻、无症状的CDH1基因种系突变携带者接受手术，但不建议18岁之前进行；如果上一代中的父亲或母亲患胃癌，那么子代应在上一辈发病年龄基础上，提前15年行预防性全胃切除；对于同代患者来说，应该在家族成员中最早发现形成遗传性胃癌的年龄基础上，提前5年接受手术治疗[9]。（2）内镜检查：对于年龄20岁，以及年龄20岁但选择延迟手术或不接受预防性全胃切除手术者，建议每12个月进行1次内镜检查，对近幽门区、胃窦、胃窦胃体交接区、胃体、胃低、贲门多处随机活检，每个部位取5个活检点，总共最少30个活检点[7]。（3）辅助化疗：目前疗效未见报道。
二、遗传性结直肠癌（一）定义与分类
结直肠癌是一种遗传性特征很强的恶性肿瘤，20%~30%有结直肠癌家族史，一代或（和）二代直系亲属中至少有2例患有结直肠癌。5%~10%的结直肠癌是由胚系基因突变引起的，称为遗传性结直肠癌[10]。大多数遗传性结直肠癌是一种常染色体显性遗传病。遗传性结直肠癌的分类方法繁多，依据是否继发于结肠息肉病，遗传性结直肠癌可分为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC，又称Lynch综合征）和家族性腺瘤性息肉病（FAP）两大类[11]。
1．Lynch综合征：
Lynch综合征是遗传性结直肠癌中最常见的类型，占所有结直肠癌的5%~15%，患者一生中罹患结直肠癌的风险超过60%。其临床特征包括垂直遗传和家族聚集，发病年龄较早，中位年龄约为44岁，近端结肠多见，可伴同时性或异时性的肠外恶性肿瘤，特别是子宫内膜癌、胃癌、肝胆肿瘤、卵巢癌、尿道肿瘤、胰腺癌和小肠癌等；低分化腺癌、黏液腺癌常见，且伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞的聚集[12,13]。
2．家族性腺瘤性息肉病（FAP）：
FAP是一种常染色体显性遗传病，以在结肠和直肠内10至数千个腺瘤为特点，其发生率占总结直肠癌病例的1%，与Lynch综合征不同的是，该病存在%发展成为结直肠癌的风险[14]。FAP可依据病理类型的不同，分为腺瘤性息肉病综合征和错构瘤息肉病综合征两类。腺瘤性息肉病综合征包括：经典家族性腺瘤性息肉病（classicalfamilialadenomatouspolyposis，CFAP）、衰减型家族性腺瘤性息肉病（attenuatedfamilialadenomatouspolyposis，AFAP）和基因相关性息肉病（MYH-associatedpolyposis，MAP）；错构瘤息肉病综合征包括：遗传性色素沉着-消化系息肉病综合征（PJS）、家族性幼年性结肠息肉病（familialjuvenilepolyposiscoli，FJPC）、PTEN基因突变与常染色体显性遗传性错构瘤综合征（PTENhamartomatumorsyndrome，PHTS）和遗传性混合息肉病综合征（hereditarymixedpolyposissyndrome，HMPS）等[15]。
CFAP的临床病理特点包括：（1）息肉数目多（个）。（2）息肉发生年龄早（平均15岁）、恶变年龄早（平均39岁）、恶变率高且多灶性恶变、转移早、预后差，如不治疗，患者多在45岁之前死于结直肠癌。（3）以管状腺瘤、绒毛状腺瘤和管状绒毛腺瘤多见；直径一般1cm，多数是宽基底，2cm的腺瘤通常有蒂。（4）可伴发胃息肉、十二指肠息肉、硬纤维瘤、先天性视网膜色素上皮增生等结肠外表现。典型症状的CFAP诊断并不难，关键在于告知患者及家属其家族患癌风险和管理办法，并对其家系成员进行基因检测和密切随访。和CFAP表现不同，AFAP症状表现为：（1）息肉数目少（通常为10~枚），且呈右半结肠分布趋势。（2）息肉发生晚（平均34岁）、恶变晚（平均57岁）、恶变率稍低（60%），如不治疗，患者死于结直肠癌时间晚（平均59岁）。（3）息肉多呈扁平状，可表现为锯齿状腺瘤这种特殊病理类型。（4）常伴胃及十二指肠腺瘤（50%~60%），伴发硬纤维瘤较少（10%），其余结肠外特征报道偶见，尚未见到伴发先天性视网膜色素上皮增生的报道。
（二）家系的管理
1．突变基因与筛查：
Lynch综合征都是由胚系错配修复基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，其外显率为80%。已经发现与Lynch综合征相关的错配基因包括：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、PMS1、PMS2和EPCAM/TACSTD1等[2]；其中，MLH1和MSH2的突变占Lynch综合征的90%。错配修复基因的突变可以导致微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI），90%~%的Lynch综合征都有微卫星不稳定的现象。胚系的错配修复（mismatchrepair，MMR）基因突变检测是Lynch综合征诊断的金标准。比起金标准，我们更加关心的是如何判断哪些可疑病例需要接受MMR胚系基因突变检测。
年Bethesda指南对Lynch综合征做了修订，建议符合以下任一条件者行MMR基因检测：（1）50岁之前就发生结直肠癌的患者；（2）任何年龄段的患者，发生同时和异时性多原发性的结直肠癌，或者是其他Lynch综合征相关的肿瘤；（3）60岁以下，结直肠癌标本中检测到高度微卫星不稳定（MSI-H）现象；（4）诊断为结直肠癌，而且至少有一个一级亲属诊断Lynch综合征相关肿瘤；（5）诊断为结直肠癌，至少有两个一级或二级亲属发生Lynch综合征相关肿瘤，不论发病年龄[16]。当符合以上诊断标准，又检测到MMR胚系突变，就可以得出Lynch综合征的诊断；而仅符合临床诊断标准，未检测到MMR胚系突变者，诊断为遗传性结直肠癌X型。不同的MMR基因突变导致的肿瘤发生也不同，MLH1突变携带者多在年轻时出现结直肠癌，MSH2突变携带者多发生结肠外恶性肿瘤，有MSH6突变的女性，其罹患子宫内膜癌的风险远超过结直肠癌，PMS2突变携带者患前述两种肿瘤的风险均较低（15%~20%）。
FAP是由于结肠腺瘤性息肉病肿瘤抑制基因APC突变所致常染色体显性遗传病，根据APC突变位点的不同，可分为CFAP和AFAP两种。
2．监管和治疗：
德国Lynch综合征联盟建议，Lynch综合征患者家系所有成员，从25岁或不迟于家族中最小发病年龄5年开始，每年都进行全结肠镜检查、一般体格检查和腹部超声检查；此外从35岁起，还应进行胃镜检查；女性成员还应进行妇科检查，包括子宫附件超声检查、子宫内膜活检等[16]。Lynch综合征的治疗目前以手术为主。对于Lynch综合征患者，是选择标准肿瘤外科根治手术，还是行全结直肠切除还存在很大争议。有学者认为，对于已经确诊Lynch综合征的患者，由于Lynch综合征患者患多原发结直肠癌或肠外恶性肿瘤的概率很高，因此，建议行结肠次全切除或全结直肠切除、回肠肛管吻合。但是也有学者认为，Lynch综合征可发生肠外肿瘤，即使切除结肠，仍有可能发生Lynch相关肠外肿瘤。笔者认为，对于Lynch综合征患者，应综合考虑患者病情、随访条件及个人意愿决定行全结直肠手术还是标准的根治术。如果发生的是结肠癌，建议行全结肠切除术及回直肠吻合术；如果发生的是直肠癌，建议行全结直肠切除术及回肠袋肛门吻合术。术后随访应该注意Lynch综合征相关肠外肿瘤的可能。对于年龄较小的Lynch综合征患者，可以考虑行病变肠段切除后配合肠镜随访，这样可以治疗肿瘤同时保证患者生活质量。另外，国内外有建议用非甾体抗炎药治疗Lynch综合征预防肿瘤发生，但是也有报道阿司匹林对于预防Lynch综合征癌的发生率没有影响，可见其疗效尚不确定[17]。
对于FAP家系中的个人，应该从10~11岁开始，每1~2年进行1次结肠镜监测，持续终生，当有大量腺瘤发生时应考虑手术切除。衰减型FAP（AFAP）家系中的成员应该从18~20岁开始，进行2年1次结肠镜监测，持续终生，当有大量腺瘤发生或不典型增生时，应考虑手术切除（全结肠切除-回肠直肠吻合或全结直肠切除-回肠贮袋肛管吻合）。
三、展望虽然遗传性胃肠肿瘤发病率较散发性的胃肠肿瘤少，但是它具有明确的家族史，发病机制也更加明确，遗传咨询和基因突变筛查也更加重要而有意义。促进遗传性胃肠肿瘤研究的关键是遵循规范的遗传性胃肠肿瘤诊治指南、构建完整的遗传性胃肠肿瘤家系的临床和基因信息库。一旦遗传性胃肠肿瘤被诊断，除了对患者本身治疗外，同样重要的是应该对家系其他成员进行基因检测和遗传咨询，对于发现有高风险的患者进行严格的监测和随访，采取合理的早期干预，才能有效降低遗传性胃肠肿瘤的死亡率。我国是胃肠肿瘤高发国家，遗传性胃肠肿瘤病例很多，但是，由于诊疗医生对遗传性胃肠肿瘤未有足够的重视以及诊疗措施的不规范，漏诊、误诊现象严重。其次，对于确诊为遗传性胃肠肿瘤的家系，由于随访不力、家系信息收集不全以及缺乏完善的监管程序等原因，对家系成员的基因筛查和监测往往难以开展，一部分有高危风险的患者没得到有效的监管，导致早期肿瘤检出率低，遗传性胃肠肿瘤死亡率得不到明显改善。
此外，无论是遗传性胃癌还是遗传性结直肠癌都存在一个共同的问题，大量符合临床诊断的患者或家系仍无法找到明确的致病分子机制。目前，二代基因测序技术应用广泛，它可同时进行上百万个DNA片段的碱基序列，而且测序时间和成本也较以前都大大减少，这些优势为解决上述问题提供了可能，可以预见越来越多的与遗传性胃肠肿瘤相关的基因突变被发现。
参考文献(略)
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