在光防护方面，过去已有许多基于细胞和分子的有关紫外线（UV）辐射引起皮肤损伤的研究，在此基础上，也产生了许多保护皮肤的手段，包括物理、化学防晒剂，外用抗氧化成分，DNA修复酶和相容溶质，以及口服的营养补剂。这里要提到一个新的认知，那就是在太阳辐射已经对皮肤造成损害后，依旧可以进行光防护。
第二个非常重要的发现是，紫外线光谱以外的波长也会对人体皮肤造成损害，包括可见光（VIS）中的蓝光区域以及近红外范围（IRA），目前已有针对这一方面的光防护方法，并且新的方法也在持续开发中。
本文将针对这两个新方面进行总结概述，并将在最后批判性地讨论当前新尝试的优缺点，新尝试主要侧重于预防特定波长对皮肤的损伤，却在很大程度上忽略了波长之间相互干扰的可能性，然而，如果要对皮肤进行全面的光防护，则必须考虑这些综合因素。
关键词：光防护，可见光，蓝光，红光，红外，紫外线B，紫外线A，DNA修复酶
摘要：
在被大气层反射和过滤后，只有一部分太阳光可以到达地球表面。到达地球表面的太阳光辐射会对人体皮肤造成有害影响，包括晒伤、免疫抑制、光老化和皮肤癌。高能紫外线辐（UVB，-纳米和UVA，-纳米）通常被认作是造成这些有害影响的主要原因。所以，传统的皮肤光保防护手段便局限于防紫外线。
最近，许多独立科学报告颠覆了这一看法，报告表明（1）紫外线光谱以外的波长，可见光（–nm）和近红外辐射（IRA，–1,nm）都会会损害人类的皮肤；（2）越来越多的证据显示，在太阳辐射已经对皮肤造成损害后，依旧可以进行光防护。
在此，我们将总结这些最新的发现，并将批判地讨论当前发展的优缺点。文章的最后，我们也将阐述对即将面临的挑战的看法，这些挑战将进一步改善防晒的性能和成效。
针对红外线的光防护
红外区是自然光的主要组成部分，到达地球表面的全部太阳能中约有30％在红外区（IRA）的范围内。传统意义上讲，光照性皮肤病学主要围绕UVB辐射和UVA辐射的生理、病理影响和治疗效果，而红外区范围内的波长长期以来则一直被忽略。
但是近年来，针对由红外区引起的皮肤损伤的研究数量有所增加，如今，人们普遍认识到与紫外线辐射（UVR）相似范围内的波长也会引起皮肤损伤。由红外线引起的皮肤损伤主要表现为：通过降解真皮结缔组织扰乱细胞外基质稳态，临床上表现为皱纹的形成。最近已出现了针对这些发现的综述，因此，本文我们将只探讨有关本文关键研究。
Calles等人的研究最好地说明了红线射对人类皮肤的影响。他们的研究表明，在人类真皮成纤维细胞中大约有个基因对红外线有反应。通过功能性聚集，这些基因可以分别参与到细胞外基质稳态、细胞凋亡、细胞生长和细胞应激反应中(1)。
另外，针对红外线引起的皮肤损伤的其他研究报告表明，红外线增加了基质降解酶（如基质金属蛋白酶-1和基质金属蛋白酶-9）的表达，并减少了胶原蛋白的产生（2-4）。因使用的辐射剂量超出一般情况下人类于自然光下所受辐射的生理剂量，其中的一些研究受到了质疑，然而值得注意的是，当在体外使用低剂量或中等剂量的红外线时，也出现了报道中的类似效果（5）。
更重要的是，Cho等人的最新研究再次强调了这些发现，他们的研究中过滤掉了自然光，以更好地研究红外区和热量对皮肤的影响（4）。总而言之，所有这些研究都表明，红外线可通过增强基质降解酶的表达而引起皱纹的形成。防止红外线引起的皮肤损伤的有效方法是使用类似传统防紫外线的防晒霜一样的防晒剂。然而，目前尚未检测到具有显著红外线过滤能力的防晒成分（6）。尽管有一些人们熟知且具有红外反射效果的染料，但这些成分都因为有颜色而不适宜外用（7）。
替代方法（不会引起或引起较少合规性问题）可以使用含有气相二氧化硅成分的配方，这一成分分散并阻挡了红外线（8）。值得注意的是，许多研究表明由红外线引发的皮肤损伤是由ROS（活性氧）介导的（2、9、10）。
因此，在该波长范围内对人类皮肤的光防护主要是局部使用抗氧化剂。对此需重点强调的是，针对红外区的光防护需要特定的抗氧化剂，因为它可以在人体原代皮肤成纤维细胞内由目标驱动的体外屏障中显示。通过使用由红外区诱导的基质金属蛋白酶-1中的mRNA表达作为模型，发现某些多酚和维生素对红外线辐射较为有效。
体内实验中，通过照射红外线前20分钟时局部使用抗氧化剂混合物可以验证这一点（2）。该研究促进抗红外作用的局部防晒产品的开发，该产品最早在德国推出。同时，其他研究也指出了防晒霜的必要性，这些防晒霜可有效抵抗红外线辐射（3，10–12）。
现在，针对红外的光防护不再仅仅局限于防晒霜，与防紫外线相似，日常护肤产品中也含有防红外功能（13）。与传统的防晒霜相比，抗氧化剂在预防晒伤方面的作用比较微弱（14），但口服适当浓度的抗氧化剂可能可以起到相似的防晒伤作用。与难以渗透到皮肤中且不稳定的局部抗氧化剂相比，它的优势在于可以保护整个皮肤表面，并且不受清洗、排汗或摩擦的影响。
由于目前还没有专门用于验证光防护特性的标准化的体内或体外试验，要针对红外引起的皮肤损伤开发抗氧化剂仍持续面临着挑战。红斑和色素沉着代表了易于测量的UVA以及UVB光防护的生物学终点，但是目前尚未发现可在人体皮肤内进行无创测量的红外区光防护的终点。
因此，我们建议第一步应利用由红外辐射诱导的人皮肤成纤维细胞中MMP-1（基质金属蛋白酶-1）中的mRNA表达来对抗氧化剂进行筛选。第二步应进行临床研究，研究中应使用完整的防晒产品（其中含有被证明在体外有效的候选分子）作为制剂进行测试，以评估其在人体皮肤模型中抑制由红外区辐射诱导的人皮肤成纤维细胞中基质金属蛋白酶-1中的mRNA表达的能力。或者更理想的是，直接在人体皮肤中进行测试。
针对可见光的光防护
可见光被定义为电磁光谱的一部分，范围从紫罗兰色（纳米）到深红色（纳米）。与针对由红外区辐射引起皮肤损伤的研究相反，围绕可见光与皮肤展开的研究数量十分有限。
Zastrow等人的报告中表明在紫外线辐射、红外区辐射照射和可见光的照射下，离体人体皮肤中通过电子自旋共振分析形成的自由基都会增多（15）。这可以通过在体外和体内利用电子顺磁共振分光光度法进行的另一项研究得到证实和拓展（16）。
在人体表皮模型中，可见光能够通过增加活性氧来诱导角质形成细胞中的、MMP-1（基质金属蛋白酶-1）以及TNF-a（肿瘤坏死因子α）的mRNA表达。这种自由基形成的增加在人体皮肤中通过拉曼光谱法得以证实（17）。可见光辐射对人体皮肤的产生的生物学直接影响最先由Pathak等人发现。
他们的研究数据表明，在生理相关剂量下，可见光或长波紫外线范围内的波长会在人体皮肤中引起色素沉着（18、19）。最近一项使用人造辐照装置（该装置没有污染紫外线射线）和主要包含至纳米波长的发射光谱的研究也可以证实这一点。值得注意的是，根据Fitzpatrick皮肤类型分类系统来看，只有肤色较深的皮肤类型III中出现了色素沉着的增多（20）。
相似的结果出现在一项独立研究中并且得到了扩展，在该研究中，一定剂量的蓝紫色光导致了明显且长久的皮肤色素沉着，而红光却没有引起任何色素沉着。与UVB引起的色素沉着相比，蓝紫色光引起的色素沉着会更加明显，且持续时间长达3个月，此外，组织学染色还显示了p53（人体抑癌基因）水平的降低和角质形成细胞的坏死（21）。
蓝光照射后色素沉着中不存在p53（人体抑癌基因）激活暗示了与针对UVB发生反应的不同机制。因此，最近的一项研究表明，黑色素细胞直接受到蓝光的影响，蓝光引起黑色素表面上Opsin-3受体的活化，从而增加了黑色素的合成。该机制依赖钙元素，并涉及依赖激酶且会促进转录因子MITF（小眼症相关转录因子）活化的信号传导级联，该机制还进一步增加了黑色素生成相关的酪氨酸酶和多巴色素互变异构酶表达。
这些酶形成了主要在深色皮肤中形成黑色素细胞且能保持酪氨酸酶活性的复合物（22）。也有间接证据表明，可见光会使黄褐斑恶化。事实证明，含氧化铁的防晒霜可提供对UVB、UVA以及可见光的防护，在预防黄褐斑复发方面，它优于能够防护UVB和UVA但不能防护可见光的防晒霜（23）。目前尚无证据证明可见光会引起除皮肤色素沉着或黄褐斑以外的健康问题。特别需要注意的是，目前看来可见光不会引起皱纹形成。
值得一提的是，活性氧的形成和积累是表达角质形成细胞中细胞因子的关键机制，但是可见光引起的色素沉着与活性氧的形成并无关联，并且用抗氧化剂不能起到改善作用。因此，就目前我们所知道的来看，只能通过在蓝紫光范围内散射或反射可见光来防止色素沉着。常用的无机防晒剂（如氧化铁，二氧化钛或氧化锌）的吸收或反射范围为UVR到可见光，但其范围在很大程度上取决于粒径。
只有包含无机颜料的不透光防晒霜才能反射和散射可见光（24），但它们不溶于水，并会在皮肤上留下白色或有色涂层，这对于绝大多数消费者来说是不可接受的。有研究证实了无机颜料的对可见光的防护效果，该研究评估了几种含二氧化钛和氧化铁的防晒霜对深色皮肤由可见光引起的色素沉着的保护作用。
研究中使用基于无机化合物过滤可见光的防晒霜对皮肤进行预处理，可减少暴露后5天内由可见光引起的色素沉着（25）。但是，为了能够开发出能满足消费者需求的针对可见光的高效防晒剂，当然还需要更进一步的研究。
紫外线对皮肤造成损害后的光防护
紫外线已对皮肤造成损害后也可以进行光防护这一新概念被提出。此类保护策略的主要目标是通过在皮肤可吸收的制剂中提供生物活性酶来支持或增强DNA的修复，可以通过在晒后修复乳或霜中添加DNA修复酶来实现，这已在Stege等人的研究中被证明了有效性。
用含有活性光裂合酶的脂质体对人的皮肤进行局部治疗之后暴露于光活化辐射下，会阻止由UVB诱导的环丁烷嘧啶二聚体、红斑和晒伤细胞的形成，并会抑制由紫外线诱导的ICAM-1（细胞间粘附分子-1）的表达，ICAM-1是表皮炎症免疫反应中所必需的一种酶（26）。
另一项临床研究中，Wolf和他的同事们证明了含有DNA修复酶T4核酸内切酶的脂质体可以防止有皮肤癌病史的患者因紫外线而引起免疫抑制细胞因子的上调。修复酶渗入人体皮肤中，位于角质形成细胞和表皮朗格汉斯细胞中（27）。
在预防光化性角化病（AK）的多项临床研究中也测试了类似的配方，通过包含防晒霜和生物活性光裂合酶的医疗设备治疗光化性角化病的癌前区，可以观察到皮肤总体上有显著的改善，也可以观察到有关组织重建（如细胞通讯、信号传导和细胞粘附）的基本过程。
在这些观察结果的基础上，一项为期9个月的随机临床研究分析了在接受光动力疗法后，含光裂合酶的防晒霜对AK患者的影响。与常规防晒霜相比，每天使用含有光裂合酶的防晒霜可以很好地预防新的AK病变。
在治疗期间，使用含有光裂合酶防晒霜的一组不需要额外的光疗，而仅使用防晒霜没有光裂合酶的一组却出现了新的AK病变（29）。这强有力地证明了在防晒霜中使用DNA修复酶能够阻止人体皮肤中光化性角化病的进一步发展。
前景展望
从传统研究方向看，大多数光皮肤病学研究会分别分析每个波长范围，即UVB、UVA、可见光或红外区的分别对人体皮肤有什么生物学影响。然而，人的皮肤是自然地同时暴露于所有波长下的，可以想象，这些波长之间存在着相互作用或干扰，而这些作用或干扰可能从根本上对整个生物反应产生影响，因此将各种波长放在一起研究对光防护的发展和改善至关重要。
Schieke等人最先对这一观点表示支持。他们研究了UVA和UVB在激活MAPK（促分裂原激活的蛋白激酶）过程中的分子串扰。在第一项研究中，他们先分析了单独照射UVA或UVB后的激活效果，结果是UVA引起了ERK1/2（细胞外信号调节激酶-1/2）的适度和瞬时磷酸化，而暴露于UVB下的15-30分钟后，UVB辐射引起了强烈且迅速的激活，并且持续时间长达1个小时。
单独照射后，p38和JNK1/2（c-junN末端激酶-1/2）的磷酸化仅稍微地增强。而如果角质形成细胞依次暴露于UVA和UVB下，则会观察到不同的效果。依次暴露于UVA和UVB的情况下，p38和JNK1/2的磷酸化增强，但无论照射顺序如何，UVB都不能使ERK1/2立即激活（30）。这一研究表明，已经在MAPK信号传导过程中观察到了UVB和UVA的分子串扰，并可能表示人类皮肤细胞已进化出针对由太阳辐射引起的应激反应的防御策略。
年，他们发表了第二项研究，该研究表明，与单独照射UVB相比，同时照射UVB和UVA（太阳能模拟的UVR）的细胞凋亡的现象会根据UVA的计量得到不同程度的改善。此外，针对晒伤细胞形成和caspase-3蛋白酶活化的组织学分析表明，使用3MEdD（最小水肿剂量）的太阳能模拟UVR对小白鼠照射24小时，其细胞凋亡的情况可减少至50％。
这种作用可能是由血红素加氧酶活性的增加而达到的，血红素加氧酶在保护人类皮肤的氧化应激反应中起着重要作用（31）。需要注意的是，此研究中用于辐照的UVA或UVB的剂量与随日照、天气条件和季节影响而改变的太阳发射光谱具有高度的生理相关性。除了细胞凋亡的情况得到改善外，在体内使用太阳能模拟的UVR照射后，由UVB诱导的免疫抑制也得到了改善。在UVB照射后所释放的白介素6是由UVA介导的保护免疫反应作用中的重要因素（32）。
还有研究表明，尽管大多数情况下照射先后顺序的不同（先照UVB，后照红外区；先照红外区，后照UVB）对生物学反应产生了很大影响，但UVB和红外区辐射之间依旧可能存在着信号串扰的情况（Grether-Beck等人）。
总之，所有这些结果强烈表明了，同时照射UVB和UVA会引起与单独照射UVB或UVA不同的第三种生物反应，更重要的是，这一反应不能简单地通过各种生物效应相加来解释。
这些例子强调了进行详细的同步辐射研究的重要性，以分析每种波长对由太阳辐射引起的皮肤损害这一生物影响的作用。考虑到人类皮肤在进化过程中已能够完全地适应自然光，暴露在完整的太阳光谱下可最大程度地发挥皮肤的应激反应，其首要目标还是尽可能减少其对皮肤的损害。
因此，仅将辐照方案用于单个波长或在此基础上仅添加两个或多个波长范围的研究可能导致结果偏差或者完全不准确。所以我们认为，可以通过开发一种新型的辐照设备来最好地解决该问题，该辐照设备可以（i）允许在人体内外以生理所需剂量同时照射UVB，UVA，可见光和红外区，（ii）但是也可以选择性地将特定波长区域调暗，以了解各波长对整个生物效应的相对贡献，（iii）并且不断变换每个光源的光照强度，尤其是在UVB和UVA范围内，来模拟自然光下的发射光谱在一天各个时段或在不同季节里的变化。
所以近期我们制造了这种辐照设备。目前，该设备已在体外、离体和体内研究中投入使用，以更好地了解自然光中不同波长之间的相互作用。
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